Masennuslääkkeiden biologisten vaikutusten perusteella on esitetty useita osin päällekkäisiä, osin toisensa poissulkevia teorioita. Tunnetuin biokemiallinen masennusta selittävä teoria on ollut niin sanottu monoamiinihypoteesi, jossa kolmen keskeisen aivojen välittäjäaineen, serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinin aineenvaihdunnan muutokset olisivat masennuksen taustalla. Jo nyt tiedetään, että tämä teoria ei ole riittävä selittämään masennustilojen ilmenemisen eri puolia, vaan tarvitaan monimutkaisempia malleja.

Erityisen kiinnostavia ja lupaaviakin ehdotelmia on esitetty esimerkiksi stressinsäätelyjärjestelmän ja siihen kuuluvien hormonaalisten aineiden osuudesta masennustilojen synnyssä.

Monoamiinihypoteesin tärkein anti liittyy siihen, että nykyisten kohtuullisen tehokkaiksi todettujen depressiolääkkeiden vaikutus todennäköisesti välittyy ainakin osittain näiden aineiden kautta. Useimmat kliinisessä käytössä olevat depressiolääkkeet lisäävät eri tavoin lähes välittömästi serotoniinin, noradrenaliinin tai molempien aineenvaihduntaa. Varsinainen antidepressiivinen vaikutus on havaittavissa useita viikkoja myöhemmin, mikä osoittanee lääkkeiden vaikutusmekanismien monimutkaisuutta ja seurausta lääkkeen aiheuttamasta uudesta tasapainotilasta eri välittäjäainejärjestelmissä. Lääkeaineiden imeytymisessä ja aineenvaihdunnassa saattaa olla (etenkin vanhuksilla ja ruumiillisesti sairailla potilailla) suuria yksilöllisiä eroja. Tavallisimmin psykiatriset lääkkeet annostellaan suun kautta. Mahalaukusta ja suolistosta lääke imeytyy verenkiertoon ja veri-aivoesteen läpi keskushermostoon. Keskushermostossa lääkeaineen vaikutukset välittyvä usein solun pinnalla olevien vastaanottokohtien eli reseptoreiden kautta, mutta niillä on myös monia muita vaikutustapoja, joista kaikkia ei edes vielä hyvin tunneta.