Terve.fi

Skitsofrenian glutamaattihypoteesi


Varhaiset tutkimukset tuottivat vaihtelevia tuloksia, mutta uudet lähestymistavat ovat lupaavia.

Aina 1970-luvulta asti dopamiinihypoteesi on ollut hallitsevassa osassa pyrittäessä selittämään, miten skitsofrenia kehittyy ja aiheuttaa tuhoisat oireensa. Tämän teorian mukaan välittäjäaine dopamiinin liiallinen aktiivisuus aiheuttaisi positiivisia oireita, kuten harhaluuloja, aistiharhoja sekä ajatushäiriöitä ja dopamiinin vajavainen aktiivisuus voisi aiheuttaa kognitiivisen toiminnan häiriöitä ja negatiivisia oireita, kuten tunteiden latistumista. Sekä ensimmäisen että toisen sukupolven psykoosilääkkeet toimivat pääasiassa salpaamalla dopamiini D2-reseptoreja, mikä vaikuttaa aivojen dopamiiniaktiivisuuteen. Nämä lääkkeet tehoavat kuitenkin melko huonosti negatiivisiin oireisiin ja kognitiivisen toiminnan häiriöihin, mikä on saanut tutkijat selvittämään, voisivatko muiden välittäjäainejärjestelmien häiriöt selittää nämä oireet.

Jo 1980-luvulla esitetyn ja sittemmin yhä enemmän kannatusta saaneen teorian mukaan skitsofrenian oireiden taustalla olisivatkin toisen välittäjäaineen, glutamaatin, eivätkä dopamiinin toiminnan häiriöt.

Glutamaatti on aivojen tärkeä eksitatorinen eli kiihottava välittäjäaine, mikä merkitsee sitä, että se osallistuu hermosolujen ja muidenkin aivosolujen aktivointiin. Noin 60 % hermosoluista sisältää glutamaattia, ja käytännöllisesti katsoen niissä kaikissa on jonkin tyyppinen glutamaattireseptori. Glutamaatti edistää sikiöaikaista ja lapsuuden aikaista aivojen kehitystä, mutta sen tärkein tehtävä kehittyvällä ihmisellä liittyy oppimiseen ja muistiin. Glutamaattia tarvitaan hermosolun pitkäkestoiseen potentiaatioon. Tässä prosessissa uusi informaatio ja taidot tallentuvat myöhempää käyttöä varten.

Monet aivoalueet, joihin skitsofrenia vaikuttaa, ovat yhteydessä toisiinsa glutamaatin kautta viestivien hermoratojen välityksellä. Tutkimuksissa on toistaiseksi saatu viitteitä siitä, että joko liiallinen tai vajavainen glutamaattiaktiivisuus voi aiheuttaa oireita, ainakin osaksi vuorovaikutuksessa muiden välittäjäaineiden, kuten dopamiinin ja gamma-aminovoihapon (GABA) kanssa.

Varhaisia tutkimuksia, vaihtelevia tuloksia

Tutkijat ymmärsivät ensin, että glutamaatti saattaisi olla avain skitsofrenian ymmärtämiseen. Tätä varten he tutkivat erästä laitonta huumetta, fensyklidiiniä (PCP eli enkelipöly) ja erästä anestesia-ainetta, ketamiinia, jotka molemmat voivat aiheuttaa aistiharhoja ja muita skitsofrenian oireita. Nämä lääkkeet vaikuttavat aivojen NMDA-reseptorina (N-metyyli-D-aspartaatti) tunnettuun glutamaattireseptoriin. Tästä syystä tutkijat alkoivat kehittää NMDA-reseptorin kautta toimivia lääkkeitä toivoen löytävänsä lääkkeen, joka voisi lievittää skitsofrenian oireita.

Kansainvälinen Cochrane Collaboration julkaisi vuonna 2006 katsauksen, joka käsitti 18 suhteellisen lyhytkestoista glutamaattireseptorien kautta vaikuttavia lääkkeitä testaavaa tutkimusta. Katsauksessa päädyttiin siihen, että lupaavuudestaan huolimatta tutkimuksiin osallistui liian vähän potilaita ja tulokset olivat liian epäjohdonmukaisia sen arvioimiseksi, lievittivätkö nämä lääkkeet todella skitsofrenian oireita. Vuonna 2007 julkaistu iso tutkimus, Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial (CONSIST), vaimensi edelleen toiveita siitä, että skitsofrenian oireita voitaisiin vähentää NMDA-reseptorin kautta, kun siinä havaittiin, että kaksi tähän reseptoriin vaikuttavaa lääkettä eivät tehonneet yhtään lumehoitoa paremmin.

CONSIST-tutkimus toteutettiin neljällä paikkakunnalla Yhdysvalloissa ja yhdellä paikkakunnalla Israelissa. Tutkijat arpoivat 157 potilasta saamaan 16 viikon ajan D-sykloseriiniä, glysiiniä tai lumevalmistetta, minkä jälkeen hoitotulosta arvioitiin standardityökaluilla, kuten Scale for the Assessment of Negative Symptoms -asteikolla (SANS). Tutkimuksen loppuun mennessä kaikkien kolmen ryhmän hoitotulokset olivat samanlaisia.

Uudet vaikutuskohteet ja lähestymistavat

Tutkijat ovat testanneet uusia mahdollisia glutamaattijärjestelmän kautta toimivia vaikutusmekanismeja ja kokeilleet glutamaatin kautta vaikuttavia lääkkeitä yhdessä psykoterapian kanssa.

LY2140023. Eli Lilly -lääkeyhtiön tutkijat kehittivät kokeellisen yhdisteen, joka toimii täysin uudella vaikutusmekanismilla vähentämällä glutamaatin vapautumista ja lievittämällä skitsofrenian oireita. Tutkijat värväsivät ensimmäiseen lääkekokeeseen 196 venäläistä sktisofreniapotilasta, jotka arvottiin saamaan neljän viikon ajan LY2140023-yhdistettä, olantsapiinia tai lumehoitoa.

Tutkimuksen alkaessa potilaat saivat Positive and Negative Syndrome Scale -asteikolla (PANSS) keskimäärin 95 pistettä, mikä viittasi siihen, että he kärsivät vaikeista oireista. PANSS-pisteet alenivat LY2140023-yhdistettä saaneilla keskimäärin 13 pistettä, olantsapiinia saaneilla 19 pistettä ja kohosivat lumehoitoa saaneilla lähes 8 pistettä.

Lisäksi 32 % LY2140023-yhdistettä saaneista ja 41 % olantsapiinia saaneista luokiteltiin reagoijiksi sillä perusteella, että PANSS-pisteet alenivat vähintään 25 %. LY2140023-yhdiste ei kuitenkaan olantsapiinin tavoin aiheuttanut painonnousua eikä kohottanut veren prolaktiinipitoisuuttakaan (mikä voi aiheuttaa miehillä rintojen suurenemista ja naisilla kuukautisten poisjäämisen).

Tutkimusraportti herätti tutkijoissa melkoista innostusta, koska se viittasi skitsofrenialääkkeiden kehitystyössä täysin uuteen, nykyisistä lääkkeistä poikkeavaan vaikutusreittiin, vaikkakaan tutkijat eivät vielä tiedä täysin, miten lääke toimii ja onko siitä apua.

D-sykloserisiini ja psykoterapia. Juuri kun skitsofrenian tutkijat olivat hylkäämäisillään kokeet NMDA-agonisti D-sykloseriinillä, ahdistuneisuuteen keskittyvät tutkijat havaitsivat, että tämän lääkkeen yhdistäminen kognitiiviseen käyttäytymisterapiaan voisi auttaa potilaita voittamaan fobioitaan. He järkeilivät näin, koska lääke lisäsi glutamaattiaktiivisuutta. D-sykloseriini tehostaa terapeuttista oppimista, mikä näiden ahdistuneisuuskokeiden yhteydessä merkitsi pelon voittamisen oppimista.

Massachusetts General Hospital -sairaalan innokkaat tutkijat osoittivat ensin, että D-sykloseriini voi tehostaa psykoosilääkitystä saavien skitsofreenikoiden oppimista ja muistia, etenkin kykyä muistaa ”oppitunnin ydinasiat”. Tutkijat selvittävät parhaillaan, voitaisiinko D-sykloseriinin ja kognitiivisen käyttäytymisterapian yhdistelmällä saada skitsofreniapotilaat oppimaan tunnistamaan harhaluulojaan ja ajattelemaan niistä uudella tavalla.

Glutamaattitutkimus on herättänyt uudenlaista ajattelua skitsofreniasta ja sen syistä, mutta useimmat tutkijat varoittavat, että skitsofrenian oireet eivät mitä todennäköisimmin kumpua minkään yksittäisen hermovälittäjäaineen poikkeamasta. Oireet luultavasti kumpuavatkin välittäjäaineiden toiminnan poikkeamien erilaisista yhdistelmistä, geneettisistä mutaatioista ja kehityshäiriöistä siten, että yhdistelmät vaihtelevat potilaskohtaisesti. Uudet näköalat ovat kuitenkin tervetulleita, etenkin, jos ne viitoittavat tietä kohti yhä tehokkaampia hoitoja.

Lähteet:

Buchanan RW, et al. “The Cognitive and Negative Symptoms in Schizophrenia Trial (CONSIST): The Efficacy of Glutamatergic Agents for Negative Symptoms and Cognitive Impairments,” American Journal of Psychiatry (Oct. 2007): Vol. 164, No. 10, pp. 1593–1602.

Goff DC, et al. “Once-Weekly D-Cycloserine Effects on Negative Symptoms and Cognition in Schizophrenia: An Exploratory Study,” Schizophrenia Research (Dec. 2008): Vol. 106, No. 2–3, pp. 320–27.

Lisää lähteitä: www.health.harvard.edu/mentalextra.

 

Julkaistu: 23.9.2009